系统医学大事记索引
系统医学/系统生物学大事记
发布: 2005.01.08

"系统生物学与医学"论坛

东方科技论坛第53次学术研讨会于2004122930

在上海第二医科大学附属瑞金医院和上海沪杏科技图书馆举行

 

         上海市中国工程院院士咨询与学术活动中心  53期简报           

      东方科技论坛第53次学术研讨会于2004122930日在上海第二医科大学附属瑞金医院和上海沪杏科技图书馆举行。本次论坛由上海第二医科大学 和上海交通大学共同承办,论坛主题为"系统生物学与医学"。中国科学院院士、上海第二医科大学陈竺教授和中国工程院院士、上海交通大学杨胜利教授共同主持 了本次会议。

  一、会议背景

      人类基因组计划的基本完成,标志着生命科学研究进入了"后基因组"时代。基因组计划和各种组学研究的深入开展,积累了大量的生物信息数据,以及高性能计算机系统的出现,为综合分析这些海量信息奠定了物质基础,系统生物学应运而生。系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分的构成以及在特定条件下相互作用的学科。系统生物学的核心是整体性研究和系统性研究,有别于迄今为止所有其它生物学分支学科的思维和研究方式,是一种崭新的思想。

     系统生物学所研究的对象--基因、mRNA、蛋白质、代谢物小分子等生物分子组分及其相互作用和网络 调控,这些都是生物信息。大凡生物信息都具有3个主要特点:(1)能数字化;(2)具有等级性;(3)具有可流动性。在"金字塔"中,不同层次所具有的信 息规定了其不同等级。信息的流动在每一层次中和层次间发生(如基因→mRNA→蛋白质→相互作用网络→细胞→器官→个体→群体)。由于生物信息的可数字化,人们可以将各种生物医学信息数据库转换为数字化数据库,变成不同学科的共同语言,并通过数学、逻辑学和计算机科学的计算和模拟,提供生物系统的理论模型(包含若干假说)。该模型可由于数据的缺少、偏差和错误而导致不完善甚至错误,因而需要对构成模型的各种假设进行验证和修正。生物信息的有等级性和可流动性为这种验证和修正提供了可操作性。通过人为扰乱(perturbation)的实验分子生物学手段,可观察特定系统中信息等级与流动方向及速度的改 变,判断其与细胞及生物体的行为功能相联系,此即"假设驱动研究"hypothesis-driven research)。通过假设驱动的对系统的人为扰乱,不断获得信息变化与功能变化之间的关系的新知识,从而不断调整假设的理论模型,使之更加符合真实的 生物系统。综上所述,以整合为灵魂,以数字化信息为基础的系统生物学研究可达到"假设驱动研究"与对生物组分、motifs pathways和相互作用的发现[亦称"发现的科学"discovery research]相结合,不同研究体系相结合,不同研究策略相结合,对生物系统的理论模拟与实验研究相结合,以及不同学科的交叉结合。

      有着悠久历史的中国传统医学虽然在理论体系与治疗方法与兴起于西方的现代医学有着很大的不同,但却蕴藏着的许多朴素的辩证分析思想及系统论的观念。中医在治病用药过程中强调整体平衡和阴阳平衡,而不局限于一个病、一个细胞或一个分子。如对传染病治疗的指导思想是在强调祛邪的同时更强调扶正;在中药的使用上重视配伍,讲究不同手段和不同用药方法的结合,所提出的"君臣佐使"的概念则是一个完整的系统论的思想。在治疗上也十分注重个体的差异以及人与环境间的 关系,因人而异用药,体现了先进的个性化治疗思想。中国传统医学的深厚积淀,为发展系统生物学,并将其与现代医学紧密结合提供了十分有利的客观条件。

      正是基于对国际生命科学与医学发展趋势的准确把握,以及对祖国传统医药辩证系统观的高度认识,陈竺院士反复在不同场合呼吁开展我国系统生物学和整合医学 研究,并在人类基因组测序计划基本完成的2003年,与美、法等国著名科学家共同发起国际系统生物学研究计划,积极引导生命科学向以科学假设为基础、揭示 生命活动基本规律并为生物医学和制药产业奠定知识基础的系统科学方向演进。 

  二、会议简况

      会议开幕式由东方科技论坛理事会施强华副秘书长主持,上海市科学技术委员会王建平总工程师、国家科技部生命科学研究与发展中心王宏广主任、上海第二医科大学钱关祥副校长和上海交通大学印杰副校长参加了开幕式并致辞,国家自然科学基金会闫章才处长及孙瑞娟、李恩中项目主任参加了会议。参加本次会议的还有来自上海市肿瘤研究所、上海交通大学生命科学技术学院、化学化工学院、Bio-X生命科学研究中心、中国医学科学院基础医学研究所、中科院系统生物学研究所、中科院大连化学物理研究所、美国系统生物学研究所、中科院上海生命科学研究院、香港中文大学、上海第二医科大学附属瑞金医院生物医学研究院、上海南方模式生物研究中心、中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所、医学基因组学国家重点实验室、上海生物信息技术研究中心等单位的60多位生命科学、 医学和数、理、工程学科的专家和学者,并就我国在白血病、肝癌、神经系统疾病等领域应用系统生物学理论和方法取得的最新成果,以及国际系统生物学研究的最 新进展进行了介绍,同时对发展我国系统生物医学的现实性和可能行展开了深入广泛的探讨。

 三、会议内容

      中国科学院院士、上海第二医科大学陈竺教授作了题为"复杂性与医学"的主题报告。陈教授首先论述了医学与系统生物学的关系,指出医学不仅仅是一门科学,同时包涵有人性化和人文关怀等特殊的意蕴。随着中国社会经济的发展,东部发达地区与西部欠发达农村地区的社会二元结构造成中国城乡疾病谱的差异,使得中国公共卫生和医学面临双重压力。 瘤、心血管疾病、糖尿病和神经精神性疾病等多基因复杂性状疾病已成为威胁人民健康的主要疾病。系统生物学是21世纪医学和生命科学发展的核心动力,是研究 一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质和代谢物小分子等)的构成以及在特定条件下相互作用规律的学科,其核心是整体性研究和系统性研究,有 别于迄今为止所有其他生物学分支学科的思维和研究方式,它既关心对一个系统中所有组分及组分之间相互关系的发现,又致力于将组分--相互作用--网络调控 --系统行为有机地整合在一起,体现出系统的新特征。系统生物学为研究并最终克服这些疾病提供了新思路、新方法和新导向。生物学与医学历来存在相互促进、共同发展的密切关系。系统生物学的出现,为医学发展带来了新的机遇。陈竺教授以中国科学家近年来在疾病基因组学领域取得的多项重大成果以及其领导的课题组在白血病发病机制的系统生物学研究中取得的重要进展为例,论述了中国科学家抓住目前国际系统生物学方兴未艾的大好时机,秉承我国传统中医药的丰富遗产,以系统医学为突破口,大力发展系统生物学研究的可行性和现实性。

      上海市肿瘤研究所顾健人院士在题为"恶性肿瘤是一种系统性疾病?"的报告中,介绍了我国目前在肝癌研究中已取得的进展,并对开展肝癌的系统生物学研究提 出了新的研究思路、方案以及其领导的肝癌研究协作组在该领域的最新进展。迄今其领导的肝癌研究协作组已建立并筛选超过15万个肝癌相关cDNA克隆,其中 克隆全长cDNA新基因近400个。顾院士指出:肝癌是一种系统性疾病,必须按照系统生物学的观点和方法提出新的研究思路、方案,今后的工作将着重开展肝癌相关的代谢组学、蛋白质组学,特别是低丰度蛋白质结构与功能的研究,以及对与信号转导、免疫调节等重要功能相关的膜脂及膜蛋白结构与功能的研究。他的报告引起了与会者的极大兴趣。

      中国医学科学研究院基础医学研究所沈岩院士作了题为"复杂性状疾病易感基因研究策略的探索"的报告。人类疾病是遗传(基因组信息)与环境因素相互作用形成的复杂动态系统脱离正常运行状态的结果。除获得性疾病(外伤、感染等)外,人类疾病按遗传学分类主要可分为染色体病、单基因病和多基因病。即使是以环境因素为主要致病原因的获得性疾病,每个个体对微生物或创伤的抵抗、修复能力也因遗传背景不同而异。报告重点介绍了在精神分裂症易感基因研究领域运用系统生物学方法取得的最新进展,即根据对已掌握的神经通路和信号调控网络的知识,通过计算机分析,推测与偏执型精神分裂症发病相关的重要节点,目前已克隆两个偏执型精神分裂症易感基因位点。提出解决多基因病易感基因识别这一难题,多基因病通常由两个或两个以上基因与环境因素共同作用所引发。其遗传方式不遵循简单的孟德尔遗传模式。多基因病又常被称为多基因复杂性状疾病。其复杂性主要表现在遗传模式未知、具有遗传异质性、表型异质性、不完全外显或不规则外显现象、以及几乎所有多基因复杂性状疾病都有环境因素的影响。今年来多基因疾病易感基因的研究虽已积累了大量有价值的科研成果和数据,但多数阳性结果在不同研究小组之间得不到重复,不能阐明疾病发生的机理,其"瓶颈"在于研究策略和方法的制约。要解决上述难题需要临床医学、分子生物学、遗传学、信息学、统计学、数 学等众多学科的紧密结合,才有可能带动新思维的产生。由于大多数多基因疾病是根据临床经验人为地对"一系列综合征"进行命名分类的,不能完全反映出疾病的 真实机制。因此,若能从疾病特异的表型入手,对表型易感基因进行识别,将使问题变得相对单纯,而易于解决。

      美国系统生物学研究所林标扬博士作了题为"癌症的系统生物学研究"的报告。结合其在前列腺癌与卵巢癌方面进行的系统生物学研究,介绍了国际系统生物学研究思路和最新技术手段,简而言之,就是在对所有系统相关的因素进行研究的基础上,根据已掌握的系统知识,建立数学模型,并通过扰动实验对已建立的模型进行修正,重复这一过程直至建立的模型能对系统行为进行预测及设计新的系统特性。他指出系统生物学的涌现将使医学从以疾病为导向转为以保健为导向的预测、预防医学。

     中国科学院上海生命科学研究院吴家睿研究员作了题为"系统生物学与药物研发"的报告。他认为:系统生物学就是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分 (基因、mRNA、蛋白质等)的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系,并分析生物系统在一定时间内的动力学过程。是小科学与大科学的整合;实验科学与理论科学的整合;是认识生命复杂系统的新角度;是研究生物复杂现象的新策略。目前,许多科学家在生命科学领域面临的挑战就是如何认识和防治复杂性疾病。据不完全统计全球每年约有320万人死于糖尿病诱发的并发症,糖尿病已经成为世界第五大致死性疾病。到2010年时,我国的糖尿病患者有可能超过5千万, 成为世界上的糖尿病第一大国。他指出传统药物研发的主要策略--单因素和单靶点分析已不能满足防治复杂性疾病的需求,而复杂性疾病的特点是多因素和多靶点。系统生物学研究在药物研发领域的现状是,国际大药物公司均投入大量人力、物力,利用系统生物学方法开展系统生物学研究和进行药物研发。因此,从基因组范围、蛋白质组范围或生物分子调控网络人手的系统生物学研究方法将在药物的研发中发挥着越来越重要的作用。系统生物学研究方法和技术将有利于对复杂性疾病的认识,并大大促进未来的药物研发和临床实验。

     上海第二医科大学王铸钢教授和香港中文大学Kung Hsiang-fu教授分别作了题为"模式生物与人类疾病""功能基因组和药物研究"的报告。各自介绍了在疾病模式生物系统研究方面的最新进展,并论述 了模式生物研究对发展系统医学的重要性。他们认为基因功能研究必备的技术手段是:体外--生物信息学(计算机软件分析);分子生物学(基因扩增、重组、突 变、杂交、RNA干扰);转录组学(RT-PCR, Northern, Transactivation, Chips …);细胞生物学(基因转染、免疫组化、荧光、酵母双杂交 …);生物化学(蛋白质表达、纯化、晶体、修饰…)等和体内--遗传病致病或易感基因定位、结构与功能研究;模式生物技术。生物体由低等向高等、由简单向复杂的进化过程中,很多生物学现象是非常保守的,低等生物的生命现象及分子基础与高等生物相似。因此,便于试验研究人类生命现象或健康问题的其他物种就称为模式生物。最常用的几种模式生物有小鼠、斑马鱼、果蝇和线虫。而其中小鼠最具作为模式生物的优势,与人类基因组有着许多相似性,并获得80余种遗传工程 小鼠模型,为研究人类疾病提供了很好的手段,为疾病的治疗和新药的研发提供理论基础是当前模式生物研究的一个重要方向。

      上海第二医科大学乐卫东教授和上海交通大学Bio-X生命科学研究中心贺林教授分别作了题为"神经退行性疾病的早期诊断和预防性治疗--系统生物学探 ""系统生物医学在疾病研究中的应用"的报告。神经变性疾病包括阿尔茨海默病,帕金森病,肌萎缩侧索硬化,亨廷顿舞蹈病等,是一组严重影响中、老年中 枢神经系统的疾病。大多数病人的病因不明,疾病呈进行性恶化,目前尚无根治的方法。发现帮助早期诊断这组疾病的生物标记物(Biomarkers, 包括疾病基因,组织病理学变化,异常的分子生物学和生物代谢产物等),对这组疾病的诊断和鉴别诊断,发病机制研究,疾病的预防和治疗均有十分重要的意义。 据介绍乐卫东教授的实验室自200210月开始组建以来,经过两年多的艰苦筹备和建立,从无到有,目前已经初具规模,各项工作进入正轨,各研究课题也在 顺利进行中。今后的研究计划将从以下几方面进行:1、用系统生物学方法来研究多巴胺能神经元生长、发育、分化和变性的基因调控、蛋白组学的变化;2、用系 统生物学方法来寻找帕金森氏病发病的早期生物标记物和新的药物治疗的靶点;3、用线虫和条件敲除小鼠模式生物来研究帕金森氏病疾病基因和其致病通路;4 研究蛋白酶体抑制剂对多巴胺能神经元的选择性损伤及其分子学机制。同时还将构建以下几个技术平台:1、线虫帕金森病模型;2、单细胞基因表达技术分 析;3、条件性敲除小鼠Nurr1基因的动物模型;4、蛋白酶体抑制剂损伤多巴胺能神经元的细胞和生物模型。随着人类基因组计划的完成,该领域的专家进入 到一个系统考虑人体本身的年代,思维及研究也进入到了一个系统工作的轨道。在教育部985项目支持下,经过上海交大和上海第二医科大学学者们的共同努力, 这个已获准建立的系统生物医学大平台将使他们的设想与愿望成为现实,将来为攻克各类疾病发挥重要作用。

      美国Virginia大学邵志峰教授作了题为"Single Cell Systems Biology: formidable challenges, exciting opportunities"的报告。介绍了处于系统生物学前沿的单细胞系统研究的最新进展,并根据现有的技术提出了自己对单细胞系统研究手段的新设计。邵志峰教授认为几乎所有生命现象和规律都可以归结到单细胞系统,该系统是适宜开展系统生物学研究的良好模型,也是目前国际系统生物学研究的前沿和热点。邵教授提出单细胞系统研究需要解决的技术关键是单分子测定和微量样品操作,并根据自己对现有技术的了解,提出了综合现有的DNA芯片、微液相和荧光检测等多 项成熟技术,进行DNA和蛋白单分子检测的实验设计。

     上海交通大学胡钧教授和任吉存教授则分别作了题为"DNA单分子操纵与'分子手术'""Microscale-Separations and Ultra- Sensitive Detections in Systems Biology"的报告。介绍了他们在DNA单分子操纵以及分子水平的分离和高灵敏度检测技术领域取得的最新进展,目前已可运用分子力将DNA单分子排列 成文字。"分子手术"是通过力学原理在纳米尺度和单分子水平实现对生物分子的各种人工改造,将可能对许多重要的生物医学问题和技术的解决与突破做出贡献。 基于原子力显微镜(AFM),我们实现了DNA分子的精确纳米操纵,因此,可以进行所谓的DNA"分子手术"。目前,通过系统的研究,已经解决了"分子手 "中的若干关键技术,包括对DNA分子的纳米切割、纳米移动、纳米折叠和纳米拾取。发展了大面积分子级平整的APS云母修饰技术,能够有效地吸附DNA 分子并且适合AFM操纵,部分解决了"分子手术台"的相关问题。建立了单分子PCR技术,可以对"分子手术"的结果进行鉴定。目前对DNA分子的定位切割 精度达到10纳米(~30bp),并且可以连续切割和拾取,可以对3kbp的DNA片段进行折叠和移动。切割与拾取的DNA片段可以通过单分子PCR 增。

      美国国家宇航局超级计算中心Liang Shoudan教授、上海第二医科大学张济教授和上海交通大学何伟忠教授先后作了题为"Simple Math is EnoughFinding Gems in Genomic Data""数学方法及理念在系统生物医学中的应用""从文献中挖掘蛋白质域相互作用信息"的报告。他们从不同角度介绍了运用数学方法和理念从现有的生物信息数据中挖掘知识的研究成果。其中张济教授设计的基因及蛋白组表达数据的自组织展示图谱,可以将抽象的芯片数据转化为基因、蛋白表达时空关系的直观图谱。他们指出生物学家和数学家之间应进一步加强沟通与协作,以使生物信息学和计算数学在系统生物医学研究中发挥更大的作用,将数学分析、推测结果与现实的生物学功能意义有机地结合在一起,加深对生命现象规律的理解和掌握。

      上海交通大学赵立平教授和中国科学院大连化物所许国旺教授分别作了题为"基于代谢组学的中药系统生物学研究""从植物到病人:代谢组学技术用于新药开 发和疾病研究"的报告。代谢组是基因组和蛋白质组总体表达的结果,直接反映细胞、组织、器官、乃至个体的生理状态;代谢组学特征反映的是生物学终点 Biological endpoints)和分子水平的表型。代谢组学是新近发展起来一种"组学"科学,是功能基因组学的重要组成部分。它可通过测度细胞、组织和其它生物样本如血液或尿液中内源性代谢物整体组成复杂的、动态的变化来辩识和解析被研究对象的生理病理状态。报告从代谢组学的角度论述了系统生物学在中医药现代化进程中的重要性,指出:新陈代谢是生命现象的基本规律,通过对由疾病引起的代谢产物进行分析,经模式识别处理,可以得到具有疾病早期诊断和病程监控效力的生物标识物,对人体代谢网络在健康和疾病状态下的结构特征进行对比,同时监测网络结构在中药干预下的动力学变化过程,可为中药的作用机理研究及其疗效的科学评价提供新的技术支持。由此可见,代谢组学将作为系统生物学的重要组成部分,在药物开发、病变标记物发现、疾病机理研究中发挥重要作用。  

 四、专家共识

      我国传统的中医药理论一直注重系统论和辩证观,这与系统生物学的观点不谋而合。系统生物学的出现为探索中医药理论的分子基础提供了有效的思路和手段,将大大促进中西医学的结合和发展。充分发掘中国传统医药的思想宝库和丰富的实践经验,抓住系统生物学的发展机遇,将系统生物学与医学紧密结合,力争为人类健康事业做出重大贡献,是当代中国科学家责无旁贷的使命和任务。如何实现这一宏伟目标,需要政府部门和学术界共同努力,集思广益,探索一整套具有中国特色的研究体系和发展战略。

      经过两天的学术交流和讨论,专家对发展我国系统生物医学达成以下共识:

       1. "系统生物学是21世纪医学和生物学发展的核心驱动力",中国传统的中医药依靠朴素的辩证思想和系统论在原始的条件下取得了令世人瞩目的成果,当代中国科学家理应继承和发扬这一优秀传统,为发展系统生物医学做出自己独特的贡献。

       2. 我国在白血病、肝癌和神经系统疾病等领域的系统生物学研究有着良好的基础,目前急需建立和完善生物系统模拟和仿真、疾病模式生物、DNA计算机与生物计算、蛋白质组学和代谢组学等系统生物医学的公共技术平台,为进一步加强生命科学和工程学科的结合创造有利条件。

      3. 政府部门应抓住目前发展系统生物医学的有利时机,加大对这一领域的支持强度。上海地区集中了我国医学、生命科学和数理、工程学科的优势力量,有着发展系统生物医学研究得天独厚的条件,希望上海市科委发挥组织、领导作用,加强资源整合和力量重组,突出重点,加大支持力度。

       4. 应考虑在上海市建立一家由政府资助的研究型医院,以推动生命科学与医学的紧密结合,为提高我国人民的医疗保健水平做出更大的贡献,努力使上海成为国际一流的生物医学研究中心。