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作者: 苏镇培
发布: 2010.01.08
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从生物医学的进展,看创立“系统医学”的必要性和迫切性

 

    导言:

 

    系统医学就是要用系统科学理论和方法综合研究和认识复杂的人体及其疾病,并把传统和现代医学大量的基础与临床研究成果集成整合起来,建立起全新的现代医学体系。这是展现在医学面前一条现实可行的光明大道。 

    生命科学与生物技术正酝酿着一些重大突破,生命科学、物质科学、信息科学、认知科学四大学科的融合,被美国自然科学基金会在今年提升为一个方向性的支持 的重点。我个人觉得,还应该加上复杂性系统科学问题,因为认知科学、信息科学、生命科学等所关注的,现在不仅仅是还原、简化个别单元的归类,而且已经拓展 到整体、系统的相互作用,而且这一学科的进展在生态环境、脑与认知问题、宇宙的结构乃至于经济社会发展方面,如果离开复杂性系统科学的进入,也是很困难 的。

    ——人大副委员长、中国科学院院长 路甬祥院士 中国科学院网站 20041222

 

    过去我们做的很多事情,一般都是模仿为主,现在强调自主创新必须强调源头创新,源头创新就要有源头创新的思维。现在我们培养的硕士实际上不懂哲学,这是 普遍的危机。中国传统的哲学实际上是朴素的系统论。从上世纪50年代以后三论的产生,西方的哲学思想已经发生了转变,他们现在也高度重视系统集成。……  要做好源头创新必须有源头创新的思维方式,我们既要研究中华民族的思维方式,还要研究世界各国的,特别是西方现代文明的思维方式,产生全新的思维方式,因 为一个民族要站在科学的前面,一刻也离不开理论思维。  

    ——中国工程院副院长、中国医科院院长、刘德培院士  科技日报2005-2-19 

 

    认为医学生物学研究取得五大进展: 基因-蛋白质;影像;干细胞;移植;临床研究。面临巨大挑战: 目前医学生物学研究的思路主要包括物理化学研究思路和概率因果的研究思路。由于生命的复杂性和疾病的复杂性,在医学生物学研究方面依然面临巨大挑战。目前 的研究往往是“断章取义”,因此对大多数复杂性疾病缺乏预防、干预、诊疗的有效手段。发展趋势预测:具体到目前,分子水平的研究仍然是核心,人群的研究仍 然是最有价值的财富;而交叉学科的成功会在今后大放异彩,系统生物学则是最终的出路。

    ——北京大学常务副校长、医学部常务副主任 柯杨. 科学网2005-03-07 

 

    一、 从分子生物学到生物信息学 

随 着人类基因组计划的完成,探究基因组所蕴含的生物学意义,阐明基因组的生物学功能,已经成为当今生物研究领域的热点。蛋白质是基因功能的载体,蛋白质组成 为新世纪最大的生物战略资源之一,各国政府和大的跨国公司竞相开展研究。世界生命科学研究进入了一个以蛋白质组学和生物药品开发为重点的新阶段。

 

蛋白质三维结构、蛋白质组芯片……生物技术的重心从基因组测序转向了基因功能和蛋白质功能的探测。继2000年9月启动“蛋白质结构启动计划”后,美国于2002年实施了“临床蛋白质组学计划”,以开发以蛋白质研究为基础的癌症诊断和治疗系统。

 

一个由中国牵头,法国、加拿大科学家参与的人肝蛋白质组计划已获相关部门批准,科研经费将在亿元以上。 

 

    中科院高能物理研究所、中科院上海生命科学院等单位也“各显神通”,制定了相应的蛋白质组研究计划。中科院还拿出数亿元资金和上海市合作,集中精力在基因组、蛋白质组、生物大分子结构与功能、细胞生物学、神经生物学等方面开展攻关。

 

    由基因组和蛋白质研究产生令人吃惊的海量数据,单人类基因组数据库有大约3 terabytes的数据,或者相当于1.5亿页的信息。这些数据以每六个月翻一倍的速度增长,而要解开促使基因将人体内一百多万种蛋白质编码的复杂原 因。对这些蛋白质的排列结构和它们之间交互关系的研究也将需要前所未有的计算力。而且研究人员需要组织、综合来源于不同途径的、不同格式、存储在不同文件 中的信息来找出基因和蛋白质之间的模式和联系,实现在生命科学研究中实时共享信息和资源。促使越来越多的研究单位使用数据整合及数据管理软件,来管理并从 生命科学数据中提取有用的信息。据介绍,IBM正在制造一台计算速度高于今天任何一台计算机100倍的超级计算机——蓝色基因(Blue Gene)

 

    为了得到基因的表达谱,国际上在核酸和蛋白质两个层次上都发展了新技术。这就是在核酸层次上的基因芯片(或称 DNA芯片)技术和在蛋白质层次上的大规模蛋白质分离和序列鉴定技术,也称蛋白质组技术。由于芯片上样品点的密度很大,可以达到每片几十万,因此表达谱数 据挖掘和知识发现就成了该研究成功与否的关键。无论是生物芯片还是蛋白质组技术的发展,都更强烈地依赖于生物信息学的理论、技术与数据库。

 

    随着现代科技的发展,生物技术与信息技术的融合成为大势所趋。人类基因组计划及生物信息研究过程中产生的海量数据,需要大容量、高性能、超级计算机的支持。从序列拼接到基因预测,从蛋白结构预测到功能基因的分析,都离不开高性能服务器的支持。

 

    2002628日来自国内外的500多名专家、学者汇聚一堂,共同研讨生物信息学方面的最新进展。吴旻、陈竺、韩启德、强伯勤等院士指出,生命信息 学已经深入到后基因组时代的功能基因组学、蛋白质组学、药物基因组学、结构基因组学等生命科学的各个领域,而且也是以基因组为基础的药物创新和开发的关 键。因此,生物信息学的发展必将推动生命科学的发展。 

 

   二、从生物信息学到系统生物学  

    

 就 在生物学家享用生物信息所带来的便利与丰富的信息时,不知不觉地面临了科学方法与思维的重大考验,在基因组学与生物信息方法发展前,实验观察者通常用还原 的方法来探讨生物现象,而在后基因组时代实验观察者面临了一个难题,那就是生物现象本身的复杂性,拿波音客机做比喻,如果把数百万个零件放在足球场上,要如何把飞机组装起来呢?如何来测试飞机的运作呢?这就是“系统生物学”。

 

    以癌症致病机制来说,目前巳经知道并不是单一致癌因子所能造成,而是多因子及多步骤的致癌机制,若想要积极治疗及预防疾病,只对疾病的静态了解是不够的,必须针对所有与疾病有关联的基因及其产物进行动态研究。

 

    对于目前的研究状况,国际上日趋达成的共识是:目前功能基因组研究的难点和瓶颈在于要优先解决如何发展先进高效的信息分析和数据挖掘手段,从繁杂的实验 数据中找出各种数据之间的内在联系。这种海量数据的分析已不是以往简单的分析方法所能胜任,必须引入数理和信息科学领域的新理论和方法。这一领域的科学家,许多人都朦胧地感受到要将其看作系统来考虑自己的研究思路。

 

    可以把生物信息学看成一种研究工具,基因组学研究必须大力藉助生物信息学。生物信息学扮演一个承先启后的角色,从分子生物学、结构生物学到基因组学,生物学家以信息学的观点探究生命,使得生命现象的研究在物理及化学维度上加入信息维度,也就是开始与系统科学或称复杂性科学接轨。生物信息学导入生命现象研 究直接促进现代系统生物学的诞生。 

  
   
三、系统生物学定义

    目前还没有统一公认的定义,以下是几种有代表性的概括: 

    1.作为生物学研究的新领域,其对生物系统的研究专注于系统水平,而不是细胞或生物体中各个孤立的部分。系统生物学正试图将生物学建立在坚实的理论基础上,通过对生物系统结构与动力学特性的理解,进行建模、仿真,进而预测、控制甚至设计生物系统。系统生物学研究也将具有和理工学科类似的假设驱动的研究模式。高通量的精确测量方法以及综合的软件平台是目前系统生物学研究的热点内容。 鲁强 曾绍群 骆清铭.


系统生物学综述

 

    2.赞克斯:你能简略地说说什么是系统生物学吗?

 

    胡德:我想以汽车为例加以说明。若要了解汽车是如何运行的,过去的做法是建立若干个专家小组,每个小组只研究部件、齿轮、制动器及点火器等。而系统生物 学则试图采用最新的科学发现来解释整个汽车系统的所有部件,在各个层次上彼此之间的关系。最终以系统方法将不同的测量数据整合起来,利用数学模型深入了解 汽车的结构和功能。系统生物学就是这么个思路。它先取得一个生物系统,辨识出各种因素,然后在一个模型系统中使这个生物系统动起来。在DNARNA、蛋 白质相互作用及信息网络方面整合所获得的信息,然后开发出能描述系统结构和行为的数学模型。我们目前处于了解数学模型形成的早期阶段,一旦完成这一模型, 它将能处理潜在的药物副作用等问题。《科技日报》 2001926 

 

    3.系统生物学是在细胞、组织、器官和生物体整体水平研究结构和功能各异的各种分子及其相互作用,并通过计算生物学来定量描述和预测生物功能、表型和行为。系统生物学将在基因组序列的基础上完成由生命密码到生命过程的研究,通过生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块,最终完成整个生命活动的路线图。

 

系统生物学作为新的生物学研究方向。其基本特点在于:1) 建立在分子生物学的基础上;2) 从系统水平来理解生物体;3) 基于模型进行生物学研究。系统生物学的研究具有方法论的意义,计算机仿真是其最重要的研究手段。

 

    可见,系统生物学本是研究生物系统整体的,但目前集中在基因、蛋白质、细胞层次。 

   

    四、 系统生物学国内外发展现状 

   

   1.系统生物学超越了以DNA双螺旋为基础的传统的分子生物学,在国际科学界正处于启动阶段。

 

    系统生物学还处于萌芽阶段,但是已超越了传统的分子生物学。

 

    现在生命科学的研究已经自觉或不自觉地采用系统生物学的研究方法,融入到系统生物学的研究范围中来。如美国国家资源仿真中心提出的生理组 (Physiome)计划,美国国家能源部提出的基因组到生命(Genomes To LifeGTL)计划,日本ERATO研究组提出的系统组(Systome)计划,日本丰桥工学院提出的视觉神经信息学(NRV)计划等等。

 

    系统生物学将生理现象、病理现象建立于精确的模型基础上,而不依赖于经验现象,被认为是药物发现的技术平台,对医疗、制药具有深远的意义。系统生物学的研究巨大的科研、产业前景已经引起了各国政府、科研以及商业公司的广泛关注。 

 

    2. 2003年美国国立健康研究院(NIH)推出“路线图计划”,认为过去10年中,由于基因组学研究的发展以及其他相关的组学研究,如蛋白质组学、 代谢组学、转录组学、功能基因组学的发展,已经积累了大量的数据。但这些数据只能让我们看到生物学过程或疾病过程的一部分,这样很难真正了解整个过程,所以,需要在研究方法和观念上有比较大的突破。

 

    该计划首先希望通过整合分子网络途径、结构生物学、生物信息和计算生物学的研究,来实现研究和发现方法上的飞跃。其次,这个计划力求刺激并引导多学科的融合,通过学科交叉、跨学科研究来建设未来型的研究团队。其三,希望通过“路线图计划”重新塑造临床研究的团队。

 

    3.清华大学李衍达院士、孙之荣教授提出功能基因组系统学的新思想。认为功能基因组系统学研究的特点是:以系统、整体、相互联系以及发展的观点看待生 物,并采用系统的理论和实验方法了解生物功能;采用全景式分析方法,将不同层次的实验数据结合起来,以探索基因组与生物功能的关系。

 

    4. 中科院杨胜利院士等14位院士形成共识:由政府牵头,整合各方资源,建设一个高标准的系统生物学研究平台。上海交通大学与中国科学院上海生命科学研究院共同成立系统生物学研究所。 

   
   
五、系统生物学目前存在的问题 


    1.目前多集中在分子、细胞层次或心、肺等特定生物学课题:

 

    作为生物学研究的新领域,其对生物系统的研究专注于系统水平,而不是细胞或生物体中各个孤立的部分。尽管系统生物学研究范围跨越从基因、细胞、组织、器官一直到生物体的各个层次,但目前的研究大多只针对特定的生物学层次或特定的生物学问题,存在明显缺陷,有点名不符实。

 

    功能基因组学、蛋白质组学正开始探索基因之间、蛋白质之间、基因与蛋白质之间的相互作用。细胞层次的研究则开始揭示代谢网络、信号转导网络、基因调控网络的结构与功能并初步构建虚拟细胞模型。在这个过程中,各组成部分及其相互关系的参数都需要被测定。 


    2. 系统生物学是一个逐步整合的过程,由生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块,最终完成整个生命活动的路线图。这个过程可能需要一个 世纪或更长时间,因此常把系统生物学称为21世纪的生物学。这种从下向上研究方向,从基因、蛋白质、细胞层次向生物整体发展,必然费时失事。 


    3.忽视层次、不懂简化和顶层设计

 

    杨胜利(中国工程院院士、上海系统生物学研究所所长)。在“21世纪的生物学——系统生物学”文章中说:和以往系统科学研究复杂系统相比,系统生物学的研究将更为复杂和困难。非生物的复杂系统一般由相对简单的元件组合产生复杂的功能和行为,而生物体是由大量结构和功能不同的元件组成的复杂系统,并由这些 元件选择性和非线性的相互作用产生复杂的功能和行为。因此,我们要建立多层次的组学技术平台,研究和鉴别生物体内所有分子,研究其功能和相互作用,在各种 技术平台产生的大量数据的基础上,通过计算生物学用数学语言定量描述和预测生物学功能和生物体表型和行为。生物体的复杂性和大量过程的非线性动力学特征对 计算科学也是一个新的挑战。据预测,系统生物学研究对计算机的要求高达1000万亿次浮点运算速度。

 

    而系统科学理论认为,在系统的整体观照下建立对局部的描述,综合所有局部描述以建立关于系统整体的描述,两者结合是系统研究的基本方法。但目前系统生物学都走从下向上,从微观到宏观的老路。不懂结合从系统整体经层次到要素,自上而下的顶层设计之路。 


    4.迷信精确定量、海量数据处理和计算机,相对忽视关系的定性处理和描述。

 

    系统的复杂源于结构的复杂。以细胞为例,作为一个基本的生物系统。其众多子系统、层次、通路错综复杂,子系统、层次、通路之间的交互作用,导致描述系统 状态所需的参数指数递增。细胞区室与细胞骨架的存在,活体细胞中不断进行的生化反应如翻译、转录、合成、分解等具有空间定位特征,受DNA中成千上万的基 因控制,有无数的酶的参与,如此复杂的结构和动态过程都远非目前科学水平可以直观把握。不仅如此,生物系统参数不断自调控、结构自组织及重塑重组,大量的 细胞基于局部的信息做出反应,而生物整体表现对环境内外的适应、协调行为,这些行为又难以预测。生物系统的作为复杂巨系统,使传统的研究方法如分析、归 纳、求解方程、统计分析都显得无能为力。

 

    但任何系统都有定性特性和定量特性两方面,定性特性决定定量特性,定量特性表现定性特性。只有定性描述,对系统的行为特性的把握难以深入准确。但定性描述是定量描述的基础,定性认识不正确,不论定量描述多么精确漂亮,都没有用,甚至会把认识引向岐途。定量描述是为定性描述服务的,借助定量描述能使定性描 述深刻化、精确化。定性描述与定量描述相结合是系统科学方法论原则之一。首先要对系统的定性特性有个基本认识,然后才能正确确定怎样用定量特性把它们表示 出来。要建立定量描述体系,关键之一是在获得正确的定性认识的基础上如何选择基本变量。随着系统研究的对象越来越复杂,定量化描述越来越困难。系统科学要 求重新评价定性方法,反对片面追求精确化、数量化,认为不能反映对象真实特性的定量描述不是科学的描述,必须抛弃。定量描述必须使用数学工具,定性描述也可以使用数学工具。在研究系统演化问题时,关心的是系统未来的可能走向,而不是具体的数值。 

    5.关键是,目前生物医学界还没有真正认识系统生物医学就是运用系统科学理论和方法的生物医学,并没有真正弄懂和掌握系统科学理论和方法的精髓,并没有真正摆脱分析-还原论思维和方法论的束缚。缺乏坚实的理论基础,就不可能真正建筑起雄伟的医学系统生物学大厦。 

   
   
六、建立全新的现代医学体系-系统医学

    现代医学作为自然科学的应用学科,其理论和方法的形成与发展,必然与其同时代科学同步。而自然科学又是从古代自然哲学的体系中分化出来的。

 

    16世纪医学以解剖学进步较为突出,l7世纪生理学发展显著。17世纪的医术与中世纪相仿,继承古代自然哲学思想的四体液学说依然是医学的理论基 础,18世纪由于思想上机械唯物主义的形成,生产上产业革命的胜利,对医学产生的影响是深刻的,最重要的一点,建立了病理解剖学,由此时起,彻底抛弃了四体液学说,西医开始以新的理论体系发展,直至今日。

 

    西方科学的理论和方法贯穿着以分析的思维方法的传统,由此而形成的还原论思路,在近代以来400多年的历史上,成了医学和生物学最得力的指导思想和方法论武器,并发展了最典型的还原研究方法,其特点主要体现在两个方面:   

 

    (1)整体由部分构成,应当而且可以把整体分解为部分来认识,生命的整体性能,可以从它的组成部分的性能完全解释清楚。   

 

    (2)生命运动是由较低级的物理、化学等运动组成的。应当也可以把生命的高级运动还原为低级运动来认识,生命和疾病的现象完全可以用物理、化学的规律来解释。   

 

    在这条思路的指导下,医学向人体结构的微观方向深入,从人体的解剖、器官病理学,组织病理学,到微尔肖的细胞病理学,达到了西方近代医学发展的—个高 峰。微尔肖在《细胞病理学》中说:“一切疾病都是局部的,谁再提出全身性疾病问题,那是他把时代搞错了。”(近年有国内外专家认为“一切疾病都是基因 病”,这与微尔肖的理论如出一辙。)   

 

    20世纪,医学在大量采用物理、化学诊治方法后,尤其在细胞-分子生物学一系列进展下,分析-还原论在医学处于统治地位。由于缺乏整体观和系统思维, 重病轻人,重药轻人,重技术轻理论,对复杂的疾病显得束手无策,更难以遏制不断攀升的医疗开支。现代医学的诊治方法是先进的,但其基本医学哲学理论-分析 -还原论是落后的、片面的。缺乏整体、系统的科学理论指导,真正的医学科学体系难以建立。

 

    因此,近年有人提出整合医学——整合现代医学与传统(替代)医学,但尚未成熟。复旦大学生命科学学院院长金力教授撰文认为,生物学研究成果与疾病的发 生、发展、诊断、预防、治疗等的紧密联系已经成为现代生命科学研究的主流方向。生物医学成为生命科学研究的主导方向之一,这也是国际上的发展方向。复旦大 学去年建立了生命医学研究院,通过引进海内外优秀研究人才作为科研主干,建立科研学术平台。在学科布局上将生命科学学院归于“医”这一块,反映了该校对今后生命科学发展趋势的一个判断。他们认为研究院的创建顺应了推动生物医学科学的理念,他们不仅强调学科交叉,还强调了在大的技术平台、科研平台建设上必须 有大的投入,而各个学科通过公用的科研和技术平台进行交流、交叉,实现真正的合作。通过项目、问题为抓手和切入点,使不同学科的人真正坐到一起,通过团队努力去真正解决一些问题。这个研究院的创建反映了该校已经认识到生命科学和医学交叉的必要性,并认为它将成为今后生命科学研究的主要方向。

 

    但靠组织交流、交叉、合作,靠先进技术设备,靠共用科研、技术平台,没有先进的指导理论和方法不可能实现目的。系统科学的基本原理之一是整体大于部分之和。也就是说,不能用某子系统、某层次的性质或运动规律来代替系统整体的性质或运动规律。研究系统整体的性质、功能就应该在全系统整体结构和组织程度上分析,不能只研究或过分强调某层次、某要素对整体功能的作用,满足于揭示简单的垂直的因果关系。在研究人的重大疾病(如心脑血管疾病、癌症)和衰老这样的复杂问题时,就不能只在分子基因、蛋白质和细胞层次研究,也不能都按循证医学理论,用概率统计方法只研究人群的临床流行病学,而忽略组织、器官、生理系统及人整体层次的研究及它们之间复杂关联的探讨。

 

    据报道由北京大学医学部主任韩启德院士亲抓组建的北京大学循证医学中心去年揭牌。据介绍,该中心是一个多学科多部门交叉组成的协作中心,是北京大学为创 建世界一流大学所采取的一个重大举措。中心以北京大学国家重点学科——流行病学与统计学和十二个国家重点临床学科为依托,以北京大学“211工程”循证医学学科群建设为先导,旨在实现强强联合,优势互补,开发边缘学科,占领新兴学科,提高北京大学医学部临床研究实力,开展循证医学工作,使北京大学医学部在教学、科研和医疗服务各个方面保持领先和优势地位,推动循证决策在临床和卫生领域的发展,从而提高医疗卫生服务质量,推动我国整体医疗卫生事业发展。中国 医学论坛报 2004-5-24

 

韩 启德在题为“现代医学的回顾与展望”的报告中指出:现代医学遵循现代科学“还原论”的模式进行研究,对人体微观的了解越来越深入,分析研究越来越细。但人 体是一个复杂系统,作为人体生命活动最基本单元的细胞也是一个复杂系统,只有将分析研究与综合研究结合起来,才有可能完全了解人体。人们并不是不知道综合研究的重要性,只是缺乏实施综合研究的条件。临床流行病学研究与循证医学的提出,只是在目前条件下医学家不得已而选择的医学综合研究措施。(人民网 2003913日)

 

    医学的根本变革有赖其指导理论-哲学思想的进步。近年来随着系统科学与医学生物学技术的进步,无数的事实说明,人是宇宙中最复杂的的系统,要认识这样复 杂的系统,没有系统科学理论(系统哲学)的指导和应用相应的系统工程方法外,无法辨识清楚,也就无法解决人类健康与疾病的无数复杂难题。

 

    目前提出建立的系统医学,是从传统医学、现代医学的基础上发展起来,以系统哲学和系统科学理论和方法学指导下的新医学体系。就是用系统科学的理论和方法重新认识、集成整合现有的生物医学理论和技术,并指导临床。

 

    本人认为“系统医学”的创立是历史发展的必然、时代赋与的重任。目前创立“系统医学”的大环境和基本条件已经成熟,我们应珍惜此历史机遇。正所谓机不可失,时不再来。

 

    当前世界范围的医疗保险制度的危机、国家GDP的增长跟不上医疗开支的增长、大量穷人生病致贫、患不起病、看不起病等社会困境和难题,通过系统医学的建立和成熟是根本解决途径之一。



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